化学药研发步入仿创时代，二次开发成主流

    在国家政策和市场环境的影响下，我国的新药研发领域正在进行一场深刻的变革，单纯仿制的时代逐渐成为过去，大部分制药企业都在集中精力向仿创结合的方向探索。

    “原来简单的仿制品种已经不行了，我们从4年前就开始将新药研发重点放在创新药的开发上。”近日，珠海亿邦制药有限公司副总经理许建康向记者透露。

    根据SFDA最近披露的药品注册数据显示，2007年实施新《药品注册管理办法》（下简称新《办法》）后，各个类别新批文数量大幅减少，2007年化学药品批文同比下降76.09%，中药批文同比下降79.87%，生物制品批文同比下降81.17%。与2006年同期相比，2008年1~8月的新批文大幅减少。

    分析人士指出，导致这一转变的原因有几个方面：首先是政策的引导，2007年新《办法》实施后，对新药定义做了重要调整，使新药的含金量大为提高，加上近年来药品定价政策和招标政策的不断完善，单纯仿制药的优势逐渐减小。其次是在这些政策的引导下，单纯仿制药除了打“价格战”以外很难在市场上获得竞争优势，因此很多企业逐渐调整思路，不再盲目追求药品批文的数量。

    一个创新药的样本意义

    据记者了解，导致近两年中国制药企业剧烈洗牌的一大关键因素便是创新，一些舍得在新药创新上投资的中小企业正迎来迅速成长的良机。

    2005年正值中国新药研发界掀起了仿制狂潮，几万元就能报批一个仿制药，很多中小企业都把资金拿来购买大量的批文，珠海亿邦则采取了聚焦的办法，把当时仅有的100万元新品开发资金投入到克林霉素的创新开发，“按照当时的情况，这100万（元）能开发7~8个仿制药。”许建康说。

    2000年以来，克林霉素在老派抗生素市场的份额逐年上升，该产品逐渐成为企业当时开发的重点，仅仅在几年时间内，国内就出现了上百家克林霉素生产企业，但都是简单的仿制，全部为水针、冻干粉针。亿邦公司没有简单的仿制，而是和江苏一家药品研发机构共同开发克林霉素的溶媒结晶剂型，并在2006年9月获得国家知识产权局授予的专利证明。

    据亿邦公司研发负责人透露，溶媒结晶技术很好地解决了高温灭菌、总杂质、水分含量等直接影响产品质量的工艺难点问题。克林霉素磷酸酯为一种大环内酯化合物，在高温与水溶液中容易降解，其水解产物的毒性比克林霉素磷酸酯大。所以，克林霉素磷酸酯小水针、大输液等均会有一定程度的水解，稳定性较差；在制备过程中加入一定量的等渗剂、PH值调节剂、抗氧化剂等附加剂，产品又需高温灭菌，也增加了克林霉素磷酸酯的不安全和不稳定因素。

    2006年的“欣弗”事件引发了整个克林霉素磷酸酯系列产品的危机，而亿邦的溶媒结晶克林霉素磷酸酯由于工艺先进，产品稳定性高，不良反应少，得以安然度过这一危机。

    据悉，SFDA3月24日发布不良反应信息通报（第20期），通报了克林霉素临床应用中的常见不良反应。这对于工艺技术达到国际领先水平的克林霉素生产厂家又是一次新的机遇，医生、患者会选择质量更好的药物，商业公司会选择工艺更好的企业，克林霉素再次面临新一轮洗牌。

    亿邦制药围绕克林霉素等重点产品的聚焦式研发战略成为企业高速增长的强劲动力，自2005年上市后，亿邦的克林霉素就从上百家同类产品中突围，到2008年该产品的销售额突破亿元大关，占据克林霉素用药市场的32%。公司销售人员认为，该产品能从上百个产品中脱颖而出就是因为近年来的招标和定价政策都给予了创新产品更多的支持，增强了其在市场上的竞争力。据悉，围绕克林霉素进行工艺创新仍是亿邦制药目前药品研发战略的重要部分，该公司累计在克林霉素的二次研发上投入资金近1000万元。

    仿创结合时代来临

    中小型制药企业的研发模式可以分为两种：一种是大而全的模式，特别是在几年前仿制门槛低的时候，很多企业成批地仿制市场热销品种，即过去业内常说的“短、频、快”式研发战略；另一种则是小而精的聚焦式创新，将有限的资金用到某个品种的创新上。从目前的环境来看，后一种模式显然更有竞争力。

    分析人士指出，目前我国4000多家制药企业以中小型制药企业为主体，这些企业的研发思维直接决定着整个行业的研发现状，而一些中小型制药企业在某些专科领域取得的领先激励着整个行业。

    2008年初，专注于多肽药物领域的深圳翰宇药业吸引了软银赛富亚洲投资、深圳市创新投1500万美元的投资，随后联想控股旗下的子公司弘毅投资宣布注资1.8亿元人民币注资此前很少在业内露面的广州康臣药业，主要原因是康臣在主导产品尿毒清颗粒研发方面的突破。

    广州某新药研发机构负责人透露，目前国家对新药注册管理办法的调整使得原先单纯仿制的模式遇到麻烦，现在提倡的仿制药要和被仿药品一模一样，仿制成本大幅提高，一个品种仿制费用少则几十万元，甚至上百万元。对那些没有前期准备的企业而言，研发门槛的提高对其发展有直接的制约作用。

    而另一类企业则在几年前就开始调整研发战略，一方面抢仿那些已在国外上市、但未在中国上市也未申报专利的品种（按照新《办法》仍能取得新药证书），另一方面在现有上市产品的二次开发上下功夫，通过提升工艺、改进剂型、申报新适应症从原先众多的同类品种中突围。亿邦公司就是这样做的，他们还和国内的新药研发机构合作开发那些还没有引进中国市场的新药，尽管这些品种已在国外上市，但要在中国申报上市同样要做临床研究，只是国外上市背景可提高申请成功的机会。据许建康透露，该公司目前已投巨资，开发一个国外专利到期的碳青霉烯类产品及一个具有自主知识产权的全新化学结构的一类新药。

    北京时代方略企业管理咨询有限公司副总经理史万奎也认为，抢仿是目前一些中小企业新药研发的新潮流，虽然还是仿制，但毕竟有了创新的成分在里面。他说：“对于中国制药企业而言，开发全新的化合物仍然难度巨大，尤其是研发经费有限的中小型制药企业。”

    不久前，SFDA公布的2008年药品注册申报数据也证实了上述推断，2008年全国药品注册申报批件有30%为新药，这是我国第一次达到新药申报比例占总申报数的1/3。

    创新是一个民族的灵魂，对于医药产业而言，创新既是灵魂更是未来和出路。

    对中国制药企业而言，创新是多少企业孜孜努力的方向，也是一个沉重的命题。多年来，有关医药产业创新的口号从来没有中断过，中药、化学药和生物制药领域都闪现着中国医药企业为了创新而坚持不懈的影子。但整体而言，中国制药产业的创新力依然落后于发达国家，在各大跨国公司新药频繁上市的今天，我们依然沉醉于津津乐道仅有的青蒿素等几个新药，但即便如此，那也是几年前的事情了。究其原因，我们可以总结出一大堆不足，资金缺乏、人才流失、体制不健全等等，但更深层的原因则在于创新的环境和方式。

    从根本而言，中国制药企业的成长路径和国外大公司有着很大的不同，辉瑞、拜耳、默沙东等笑傲当今医药界的巨头都是历经百年逐步成长起来的，且都靠新药起家，从柠檬酸到青霉素之于辉瑞，阿司匹林之于拜耳，而中国的化学制药企业大都靠仿制起家，特别是在1993年中国新药专利保护与国际接轨前突击仿制当时国外的大部分新药，这些仿制药成就了无数的中国制药企业，所以仿制也主导了中国制药企业的创新思维。

    随后我国医药行业掀起了一浪又一浪的仿制浪潮，在最典型的抗生素领域，阿奇霉素、左氧氟沙星、头孢曲松等当时新引入中国的药品很快“遍地开花”，一个品种多达几十家企业在生产，并由此点燃了一轮又一轮的“价格战”，一个创新怪圈就此形成，越来越多的制药企业不得不把全部心思用于适应日益同质化的市场竞争，纷纷通过改剂型、改规格来重新包装药品，而那些真正想创新的企业也不得不顺应市场潮流将心思放在“短、频、快”的研发模式上。

    这种不正常的创新氛围在2007年达到了顶点，很快国家启动了整顿风暴，特别是新《办法》的调整对于净化药品创新环境起到了决定性作用，新《办法》重新界定新药概念，进一步厘清新药证书的发放范围，规定已上市药品改变剂型、改变给药途径或增加新适应症将不再按照新药管理，不再视为新药注册审批。此外，新《办法》提高了简单改剂型申请和仿制药申请的技术要求，延长了仿制药的审批期限。一系列措施为部分企业依靠简单改剂型、改包装、改规格等途径获取新药资格、谋取单独定价的急功近利的做法敲响了警钟；同时明确“仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应与《药品生产许可证》载明的生产范围一致”，这对以往某些研发机构利用技术优势大量申报仿制药，在取得新药证书后就转让给生产企业的行为起到了抑制作用。据一位研发人士透露：“从2006年起，很多靠卖仿制药批文为生的小公司就已经改行了。”

    环境的整顿给了那些在创新中急功近利的药企以致命打击，很多花钱买批文、希望在研发中速成的企业因为经不起验证而让研发资金打了水漂儿，这个时候再调整创新思维必然要经历一段空白期，现在很多制药企业的产品线因此而得不到补充，增长乏力。但这并不是全部景象，在大多数企业遭遇转型带来的阵痛时，一部分企业却因为坚持获得了完全不同的境遇。